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益气活血、软坚散结法干预PHD-HIF-hepcidin 信号轴防治肾性贫血的作用机制思考
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  • 用途: 硕士毕业论文 Master Thesis
  • 编辑:vicky
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  • 论文字数:26566
  • 论文编号:el2021111620264025977
  • 日期:2021-11-16
  • 来源:上海论文网

中医论文哪里有?笔者经过研究,得出以下结论:1.益气活血、软坚散结法能够有效的升高肾性贫血大鼠的血常规中 RBC、Hb 的含量;2.益气活血、软坚散结法可有效改善肾性贫血大鼠血清肌酐及尿素氮水平;3.益气活血、软坚散结法可升高肾性贫血大鼠体内血清铁、铁蛋白的水平,同时降低铁调素水平;4.益气活血、软坚散结法可降低肾性贫血大鼠体内 IL-6、TNF-α水平,缓解肾性贫血大鼠体内微炎症状态;


前言

目前治疗肾性贫血的主要有外源性促红细胞生成素、补充铁剂、补充维生素B12、输血等对症治疗,和近来新兴的脯氨酸羟化酶抑制剂。脯氨酸羟化酶—低氧诱导因子—铁调素信号轴(PHD-HIF-hepcidin axis)在肾性贫血发生的机制中起到重要的作用,有可能成为治疗肾性贫血的新思路。PHD被称为哺乳动物体内的“氧传感器”,是体内HIF降解反应的限速酶。HIF主要负责有关低氧浓度的调控,主要负责肾脏EPO的合成以及体内铁代谢的调节[9],铁调素主要负责人体内铁的吸收和利用,在铁代谢中起着关键的作用,它能抑制肠道铁的吸收以及机体储备铁的释放,从而加重肾性贫血[10-11]。当肾脏损伤时,肾脏局部出现低氧环境,对氧敏感的PHD羟化活性被抑制,从而促进EPO合成增加,改善肾性贫血[12]。干预PHD-HIF-hepcidin信号轴可能会为肾性贫血的治疗找到新的方向。

本课题组前期实验研究证实,益气活血、软坚散结法可以抑制单侧输尿管梗阻大鼠以及5/6肾切除大鼠肾组织Ⅳ型胶原生成、下调TGF-β1、α-SMA蛋白的表达,从而减轻肾间质纤维化,临床研究证实益气活血、软坚散结法可以降低蛋白尿,改善慢性肾衰竭失代偿期患者的临床症状、体征,改善CKD5期非透析患者贫血程度,显著提高患者的生活质量,同时可以延长CKD5期患者首次进入透析的时间[13-20]。

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材料和方法


1 实验材料

1.1 实验动物:雄性 SPF 级大鼠,体重 170-180g/只,由天津中医药大学实验动物中心提供,许可证号 SYXK(津)2018-0002。

1.2 实验药物:中药方益气活血方(生黄芪 30g、当归 15g、鳖甲 15g、三七 9g、海藻30g、生牡蛎 30g)由天津中医药大学第一附属医院中药房提供,取上述药材后用蒸水浸泡 30min,煎煮并进行过滤浓缩,最后过滤浓缩至生药含量 1g/ml,使用时按照比例配比。

1.3 主要材料和药品

主要材料和药品

主要材料和药品

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讨论


1 肾性贫血发生的机制

在CKD疾病进展的过程中,肾性贫血是复杂的,慢性的病理因素造成的[27],其机制主要分为以下几个方面:(1)EPO生成不足:这也是造成肾性贫血最关键的因素。EPO是近端肾小管球旁器合成并分泌的糖蛋白,具有促进红细胞生成的作用,当肾脏损伤或缺氧时,肾间质基质细胞代谢迟缓,而基质细胞是产生EPO的场所,故EPO的产生受到阻碍。(2)微炎症状态:目前业界普遍认为CKD患者体内大多存在微炎症反应,这种持续、慢性的炎症反应会多途径的加重肾性贫血的程度。炎性因子加重肾性贫血的原因,主要与RBC生成受阻、铁代谢紊乱及红细胞破坏等增加有关[28-29]。有学者[30]通过临床研究观察发现维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者体内微炎症状态现象普遍存在,微炎症状态又是影响MHD患者EPO反应性的关键要素。研究表明[31],白介素-6(interleukin-6,IL-6)、TNF-α与Hb呈明显负相关关系,且微炎症状态是患者肾性贫血加重的独立危险因素。Schomig等[32-33]曾提出,终末期肾脏病患者存在微炎症状态,不表现为全身或某器官的感染症状,但在内毒素、多种微生物、蛋白、补体、病毒等刺激下,产生IL-6、TNF-α等为主要炎症因子的慢性持续的炎症反应状态。IL-6可通过JAK/STAT3途径刺激体内铁调素升高,铁调素有抑制铁在小肠内的吸收和体内储备铁的释放的作用,在慢性肾衰竭状态、体内微炎症环境下,铁调素表达也会增加,血清铁蛋白升高,转铁蛋白比例降低,使铁利用率下降,造成体内血清铁进一步下降,加重肾性贫血[34]。肾性贫血的治疗少不了静脉补充铁剂,静脉输入铁剂后,使体内游离铁的含量增加,增加IL-6和C反应蛋白(CRP)等炎症因子的合成和释放[35];研究表明[36],静脉补铁也可使MHD患者产生微炎反应且加重体内各组织氧化应激反应。(3)铁代谢紊乱及营养不良:炎症状态刺激体内铁调素升高,导致铁阻滞,造成铁代谢紊乱,减少体内铁的含量;长期的慢性失血也会引起缺铁;CKD患者因体内高毒素状态,且体内白蛋白降低,引起胃肠道水肿,临床表现为食欲不振,饮食不佳,引起铁吸收减少,维生素B12、叶酸等也吸收减少,这些都是血红蛋白的合成原料,因此加重肾性贫血。(4)其他:血液透析过程中的慢性失血、长期大量频繁的化验检查、继发性甲状旁腺功能亢进以及原发病对于血液系统甚至造血系统对红细胞的影响等多种因素。

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2 肾性贫血的治疗

当前对于肾性贫血的治疗主要是对症治疗,主要包括:(1)由于肾性贫血最主要的原因是 EPO 的生成减少,故首要治疗方案是补充外源性红细胞生成素[37],但部分患者可能会引起血压升高、血栓形成、心血管事件的发生,所以在使用过程中要定期复查血常规以监测贫血的恢复程度,根据患者血常规的指标进行 EPO 剂量和使用频率的调整,以最大程度上减少可避免的并发症。(2)CKD 患者在出现明显贫血之前,会出现铁代谢紊乱,缺铁的现象,在发现患者轻度贫血或存在慢性失血、饮食欠佳时可给与补充铁剂,可根据患者耐受程度和缺铁程度选择口服或静脉途径,由于同属造血原料,同时要注意维生素 B12、叶酸的补充。(3)谢院生教授认为[37]缓解继发性甲状旁腺功能亢进、充分透析治疗、避免使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)的应用等都有助于改善肾性贫血;(4)中医药的治疗对肾性贫血的指标和症状的改善,越来越得到广大肾病医生的认可,肾性贫血疗效不佳时,要分析原因,根据患者的既往病史、临床表现、生化指标以及对药物的反应做出调整。

图 1 实验操作路线图

图 1 实验操作路线图

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结论

1.益气活血、软坚散结法能够有效的升高肾性贫血大鼠的血常规中 RBC、Hb 的含量;

2.益气活血、软坚散结法可有效改善肾性贫血大鼠血清肌酐及尿素氮水平;

3.益气活血、软坚散结法可升高肾性贫血大鼠体内血清铁、铁蛋白的水平,同时降低铁调素水平;

4.益气活血、软坚散结法可降低肾性贫血大鼠体内 IL-6、TNF-α水平,缓解肾性贫血大鼠体内微炎症状态;

5.益气活血、软坚散结法可明显上调 HIF-2 的表达,但对 PHD-2 的调控作用尚不明确;

6.益气活血、软坚散结法可能是通过调节 HIF-hepcidin 信号轴、缓解肾性贫血大鼠体内微炎症状态来发挥改善贫血和缓解肾功能作用的,实验中未发现对 PHD-2 的调节有明显的抑制作用,但有下降的趋势。

参考文献(略)