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特异性聚合物纳米水凝胶的设计、合成及在生物医学方面的作用

发布时间:2020-04-04 22:28 论文编辑:若诗 价格:150 所属栏目:医学论文 TAG: 医学论文  药物递送系统  刺激响应  

本文是医学论文,论文基于回流沉淀聚合法制备了刺激响应型聚合物纳米水凝胶 poly(AA-co-NIPAAm),通过 EDC/NHS 反应和静电吸附作用,在其表面修饰四聚苯胺和负载抗癌药物 DOX,形成聚合物纳米水

本文是医学论文,本论文主要研究了刺激响应型聚合物纳米水凝胶的制备及其在癌症治疗中的应用。主要的总结概括如下:(1)通过对不同特性的单体在交联剂 DVB 和 EGDMA 的作用下的回流沉淀聚合探究,发现在回流沉淀聚合过程中,单体的聚合主要是自身发生自由基聚合的结果,DVB 是很好的交联剂,可以交联大部分的单体聚合从而制备聚合物纳米水凝胶。其次,在回流沉淀聚合的基础上,实验探究了单体比例、单体总量、引发剂量、交联剂量、反应时间和反应溶剂等条件对制备聚合物纳米水凝胶的影响,总结了回流沉淀聚合法制备聚合物纳米水凝胶的一般规律,为后续开展不同单体和尺寸的聚合物纳米水凝胶提供了基础。实验制备的聚合物纳米水凝胶 poly(AA-co-DMA)粒径大约在 200 nm 左右,尺寸均一,且引入了不同性质的官能团,使其可以通过化学或者物理作用,负载抗癌药物大分子或者磁性颗粒,增加聚合物纳米水凝胶载药体系在生物医学中的潜在应用。近年来,刺激响应型聚合物纳米水凝胶在生物医药、环境监测以及组织工程领域都取得了重大的研究成果,具有良好的应用前景。我们认为未来在以下几个方面的研究具有重要意义:(1)对于聚合物纳米水凝胶的制备,选择更简单、高效、无毒的方法和生物相容性好的单体,制备聚合物纳米水凝胶十分重要。如利用回流沉淀聚合法一步制备聚合物纳米水凝胶,或进一步探究更多生物相容性好的材料的聚合。(2)在聚合物纳米水凝胶药物递送系统的设计研究时,可搭建多种治疗联合治疗的体系,改善单一治疗的局限性,甚至可加以成像指导为辅助,增加治疗的效果。如化疗、光热治疗、光动力治疗三者结合在一起,或者相互之间两两结合,再加上光声成像、超声成像或荧光成像等等,构建一个成像指导的联合治疗体系,提高肿瘤治疗效果。
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第一章 绪论

 

聚合物自组装是指聚合物链段在平衡的条件下,通过链间的非共价键作用自发地结合成具有热力学稳定性的聚集体的过程。这种非共价键作用一般是指氢键、疏水作用、静电作用力、范德华力和离子键协同作用等弱作用力,在一定条件下,通过各种弱相互作用,聚合物链自发形成形体多样的超分子有序结构[7]。聚合物自组装法通常适用于亲水性聚合物通过亲水作用、静电相互作用,或它们与氢键结合的制备,这种制备通常是在温和的水环境下进行的[8],制备的聚合物纳米水凝胶的尺寸与聚合物的浓度和环境参数有关[9](如:pH 值、离子强度和温度等)。但是通过弱相互作用形成聚合物结构不稳定,在高温或盐溶液的环境中,聚合物结构容易被破坏,发生解离。所以通常将自组装与交联法一起联用,可以显著提高自组装法的稳定性,该方法最常用是以天然聚合物为原料的纳米水凝胶的制备[10]。

纳米水凝胶在药物递送、诊断系统和诊断治疗系统中的应用

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第二章 刺激响应型聚合物纳米水凝胶的制备

 

2.1引言
目前,对于如何制备出符合要求的聚合物纳米水凝胶,已经有许多的方法。比如反相乳液聚合,分散聚合和沉淀聚合等。其中,反相乳液聚合法是使用最多的,可控的活性自由基聚合是最常用的合成方法[17]。其中,沉淀聚合制备聚合物由于不使用任何表面活性剂或稳定剂,使得微球表面干净,并且制备方法简单,制备出的纳米水凝胶尺寸可控,成为了最近研究的热点。沉淀聚合中单体、引发剂和溶剂是在均相的混合溶液中反应,在均质溶液中发生引发和聚合,且形成的终产物在溶剂中的溶解度低,制备的聚合物链段会不断的从反应溶液中析出,形成均一的产物。但该方法只适合一些疏水性的单体、或者热敏感的单体。为了将沉淀聚合应用于更多的单体,Yang 课题组提出了蒸馏沉淀聚合,实现了亲水性单体的聚合,同时也极大的缩短了反应时间。但是在反应中,发现聚合过程不是很稳定,反应产物有部分损耗。针对蒸馏沉淀聚合的不足,Wang 课题组进一步的改进了反应装置,提出了回流沉聚合法。研究发现,对于使用回流沉淀聚合法,反应时间、引发剂量、交联剂量、溶剂种类等实验条件成为了影响聚合物纳米水凝胶的形态、尺寸的主要因素[63]。
不同特性的单体及结构式

 

2.2实验部分
回流沉淀聚合法制备聚合物纳米微球具有以下优点:表面清洁,装置简单,耗时短等,为了探究该方法的普适性,本章采用了亲水性单体:甲基丙烯酸 MAA,2-羟基乙基甲基丙烯酸酯 HEMA,N-异丙基丙烯酸酰胺 NIPAAm 和 1-乙烯基-2-吡咯烷酮 NVP;疏水性单体:甲基丙烯酸甲酯 MMA;阳离子型单体:甲基丙烯酰氧乙基 META;两亲性单体:[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵 DMAPS 来合成聚合物纳米水凝胶,结构式如表2.1 所示,并将它们分别与交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯 EGDMA 和二乙烯基苯 DVB 反应。

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第三章 刺激响应型聚合物纳米水凝胶的多功能化及其在靶向治疗和双载药协同治疗中的应用研究........ 34
3.1引言..................... 34
3.2实验部分.................. 35
3.3结果与讨论............... 38
第四章 多重刺激响应型聚合物纳米水凝胶的制备及其在光声成像指导下的化疗-热疗联合治疗....... 55
4.1引言........ 55
4.2实验部分............... 56
第五章 总结与展望............... 72
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第四章 多重刺激响应型聚合物纳米水凝胶的制备及其在光声成像指导下的化疗-热疗联合治疗

 

4.1引言
一直以来癌症都在不断的威胁着人类的健康,在癌症的治疗中,化疗是最直接有效的办法。在理想的化疗药物递送系统设计中,需要药物能够以合适的浓度,在病变位置滞留足够的时间,从而产生治疗效果。随着化疗治疗手段的发展,刺激响应型纳米材料因其可以递送抗癌药物和对药物剂量的控制受到了广泛关注,但是因为人体复杂的微环境和个体的差性,以及大范围的外部刺激,仅仅通过化疗要实现肿瘤的精准治疗是存在困难[24]。因此,进一步发展药物释放技术,减少治疗中的副反应的发生和提高治疗的准确性是十分有必要的。众所周知,近红外光可以穿透皮肤和组织,照射对光敏感的材料[74],从而产生能量形成光热治疗。光热治疗在癌症治疗中具有两点优势:一是用激光引导光源对准肿瘤区域形成的微创治疗,无需动手术,对人体伤害小[75];二是,将成像与光热治疗相结合,用成像来指导癌症的治疗[76]

 

4.2实验部分
在第二章对刺激响应型聚合物纳米水凝胶一系列影响因素的探索的基础上,本章在制备刺激响应型聚合物纳米水凝胶 poly(AA-co-NIPAAm)时,只对单体比例、单体总量和交联剂三个因素进行了研究。(1)单体比例对刺激响应型聚合物纳米水凝胶 poly(AA-co-NIPAAm)制备的影响实验前,通过重结晶的方法处理单体 NIPAAm。固定单体总量为 6 mmol,引发剂 AIBN量为 3% wt,交联剂 BMOD 量为 3% mmol 不变,将单体 AA,NIPAAm 按物质量比 7:36:4,5:5 分别进行探索,具体实验过程与第二章聚合物纳米水凝胶 poly(AA-co-DMA)制备程一样,但是不需要通入氮气。(2)单体总量和交联剂对刺激响应型聚合物纳米水凝胶 poly(AA-co-NIPAAm)制备的影响在单体 AA,NIPAAm 的物质量比为 7:3 时,通过改变单体总量和交联剂量来控制单体在聚合过程中的反应,最终实现对刺激响应型聚合物纳米水凝胶尺寸的控制。固定引发剂量和交联剂量,单体总量选择了 6 mmol、3 mmol 和 1.5mmol;固定单体总量为 6 mmol,引剂量为 3% wt,交联剂的量分别为 1% mmol 和 3% mmol。
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第五章总结与展望

 

利用聚合物纳米水凝胶 poly(AA-co-DMA)中含有大量的羧基和儿茶酚官能团,可在其表面进行多功能化,通过静电吸附作用和化学络合作用负载抗癌药物 DOX 和 BTZ,还可结合磁性 Fe3O4 颗粒。在构建的 DOX-Fe3O4@NG 药物递送系统中,在酸性和高 GSH 的环境刺激下,负载的药物可控释放。另外,在外加磁场的作用下,聚合物纳米水凝 DOX-Fe3O4@NG可被细胞更快的摄取。构建的 DOX-BTZ@NG 双载药药物递送系统,在酸性和高的 GSH 境中,BTZ 和 DOX 都可以很好的释放且 BTZ 在释放的初期会呈现出突释的现象,双药共同处理实验组对癌细胞的抑制生长能力比单药实验组强,并结合协同因子 CI50值分析,发现双药表现出明显的协同作用效果。基于回流沉淀聚合法制备了刺激响应型聚合物纳米水凝胶 poly(AA-co-NIPAAm),通过 EDC/NHS 反应和静电吸附作用,在其表面修饰四聚苯胺和负载抗癌药物 DOX,形成聚合物纳米水凝胶 DOX-AT@NG,该聚合物纳米水凝胶不仅可以响应 p H/氧化还原/温度三重刺激,实现药物的快速释放,还可以进行光声成像和具有良好的光热效应。通过流式细胞实验和细胞活/死染色分析,发现 DOX-AT@NG 药物递送系统在酸性环境、高 GSH 和近红外光的作用下相对其他实验组有着较强的细胞抑制生长能力,表明 DOXAT@NG 药物递送系统具有良好的联合治疗效果。
参考文献(略)